Desarrollo farmacológico e interacciones farmacológicas

Es probable que la aparente discrepancia de las propiedades inhibidoras a baja concentración entre los estudios sea una anomalía relacionada con la expresión / actividad de la P-gp. La co-incubación de mefloquina con artesunato o artemisona no demostró propiedades inhibidoras aditivas de P-gp en nuestra línea celular Caco-2. Esto reafirma que la mefloquina es el único fármaco con propiedades inhibidoras de la P-gp de los fármacos analizados. La glicoproteína P (P-gp) es un miembro activo de la subfamilia de proteínas ATP Binding Cassette que expulsa una amplia gama de fármacos terapéuticos fuera de las células, comúnmente conocida como resistencia a múltiples fármacos.

En resumen, llegamos a la conclusión de que, a diferencia de la loperamida, los opioides de uso clínico generalizado como agentes anestésicos intravenosos o adyuvantes, como fentanilo, sufentanilo y alfentanilo, no se encuentran en vitrosustratos de la glucoproteína P transportadora de eflujo celular. La morfina es un sustrato de la glicoproteína P con una relevancia clínica claramente menor para la glicoproteína P que la loperamida. Los efectos inhibidores de los opioides fentanilo, sufentanilo y alfentanilo sobre la actividad de la glicoproteína P in vitro se alcanzan aprender-a-tejer.info sólo con concentraciones relativamente altas. Aunque inicialmente se propuso un dominio de unión y posteriormente dos sitios de unión para la glicoproteína P, las investigaciones más recientes sugirieron múltiples sitios de unión diferentes. Un modelo alternativo planteó la hipótesis de que la glicoproteína P extruye diversos fármacos mediante un mecanismo de ajuste inducido. Recientemente, se han descrito modelos de homología para la glicoproteína P basados ​​en la estructura cristalina del transportador ABC bacteriano de Staphylococcus aureus Sav1866.

Transporte de eflujo y permeabilidad de los antimaláricos

La región de unión 1 está ubicada en la interfaz entre la membrana y el citosol y otras dos regiones de unión están ubicadas en las partes transmembrana de la proteína. Por tanto, es posible que los fármacos, dependiendo de sus propiedades estructurales, puedan unirse a bolsas más hidrófobas o más hidrófilas, o incluso a más de una bolsa simultáneamente. Además, un gran bolsillo de unión reside software mantenimiento en la cavidad de la proteína, que puede representar un sitio de «escape», donde los compuestos que se unen a cualquiera de estas regiones se liberan de la proteína. Los experimentos de mutagénesis dirigida al sitio se ajustan a estos sitios de unión putativos de los modelos de homología, pero una prueba final solo puede ser proporcionada por estructuras cristalinas de proteína-fármaco.

9 Inhibidor de tercera generación

La modificación de la acción de la P-gp a través de varios inductores, inhibidores o el polimorfismo genético son los métodos comúnmente utilizados. Cuando se trata de la parte inhibidora, el uso de inhibidores naturales es más seguro y económico en comparación con los sintéticos. Aquí revisamos el mecanismo de acción y el perfil lasceldasfotovoltaicas.com farmacocinético de la P-gp, cómo la P-gp participa en la resistencia a múltiples fármacos, la estrategia a superar desde su acción mediante el uso de inhibidores naturales y perspectivas de formulación. Existe en animales, hongos y bacterias, y probablemente evolucionó como un mecanismo de defensa contra sustancias nocivas.

Kim y Chen presentan la estructura de microscopía crioelectrónica de la PgP humana en una conformación que mira hacia afuera. El sitio de unión al sustrato, ubicado en el dominio transmembrana, está abierto hacia el exterior de la célula, pero comprimido, y no hay sustrato unido. Esto sugiere que la unión de ATP, en lugar de la hidrólisis de ATP, promueve la transición a la conformación orientada hacia afuera y la liberación de sustrato. La expresión de la γ-glutamilcisteína sintetasa (γ-GCS) y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos, pero no los genes del transportador de aniones orgánicos multiespecíficos canaliculares humanos, se correlaciona con la exposición de los cánceres de pulmón humanos a fármacos de platino. Se utilizaron dos concentraciones del inhibidor de la P-gp CsA (10 µM y 20 µM) para dilucidar la permeabilidad de la periplocina, y la Peff de la periplocina aumentó significativamente después de la inhibición completa de la P-gp. Como se muestra en la Figura 2, los resultados de la evaluación de la permeabilidad mostraron que el Peff de la periplocina en el yeyuno proximal era dependiente de la concentración.

La imagen de la Figura 3B presenta la localización en la membrana plasmática de la glicoproteína P en las PBCEC cultivadas. Pgp es un transportador de casete de unión a trifosfato de adenosina, que utiliza la energía de la hidrólisis de ATP para bombear sustratos a través de la membrana.

Teniendo en cuenta esta situación compleja y no resuelta, la especificidad de sustrato de la glicoproteína P puede ser mucho más amplia de lo estimado hasta ahora. Mientras que las concentraciones necesarias para modular la función de la glicoproteína P no fueron citotóxicas en las PBCEC, se observó inhibición del crecimiento de células cancerosas. Los valores de CI50 se determinaron en primer lugar en células CCRF-CEM parentales sensibles al fármaco. Los valores de CI50 para las células CCRF-CEM estaban en el rango de 5,8 (± 1,5) nM a 234,5 (± 63,3) µM (4-metoxi [2,3-b] quinolina). Un compuesto, el ácido ent-16-atisen-19-oico, que inhibió la glicoproteína P en el ensayo de calceína no reveló actividad inhibidora del crecimiento.

• Las células que sobreexpresan 14A se expusieron a concentraciones crecientes (0,25 a 50 µM) de Rh123 en un ensayo de citotoxicidad.
• Probamos si la captación aumentada por las células HeLa hipersensibilizadas mutantes 14A a Rh123 (ver diagrama esquemático del ensayo en la Fig. 2G).
• 2H muestra que las células que expresan 14A están hipersensibilizadas a Rh123, con valores de concentración inhibitoria semimáxima que disminuyen de 6,08 ± 0,77 µM a 2,87 ± 0,3 µM.
• Cuando se requiere quimioterapia para los tumores de células NK, puede ser necesario considerar el uso de medicamentos contra el cáncer que no sean un sustrato de la P-gp.
• La estructura evoca un modelo en el que la naturaleza dinámica de la glicoproteína P permite la translocación de una gran variedad de sustratos.

Pgp se expresa en muchas «barreras» de membrana del cuerpo, incluida la barrera hematoencefálica, el tracto gastrointestinal, los riñones, el hígado, los ovarios y la placenta (2, 8-11). Por tanto, es probable que la función fisiológica de Pgp proteja los tejidos sensibles y al feto de la toxicidad endógena y exógena. La resistencia a fármacos mediada por Pgp depende de la hidrólisis de ATP (15-17) y la actividad de adenosina trifosfatasa de Pgp es estimulada por los fármacos transportados (18-20). Los experimentos de captura y fotoescisión de vanadato mostraron que Pgp contiene dos sitios de ATPasa activos, pero solo se hidroliza un ATP a la vez. La glicoproteína de permeabilidad utiliza la energía de la hidrólisis de trifosfato de adenosina para transportar los sustratos fuera de la célula. Muchos de sus sustratos son medicamentos, por lo que juega un papel importante en la resistencia a los medicamentos. Se han determinado estructuras en la conformación orientada hacia el interior para PgP de ratón, levadura y algas.

Como valor de corte, el grado de resistencia al fármaco (IC50 de CEM / ADR5000 dividido por IC50 de CCRF-CEM) se estableció en 1,2. Los valores más altos se consideraron indicativos de resistencia cruzada; los valores de 0,9 a 1,2 no reflejaban resistencia cruzada, y los valores de IC50 por debajo de 0,9 indicaban una sensibilidad colateral de las células CEM / ADR5000 al fitoquímico correspondiente. Se realizaron transferencias de Western para examinar si la interacción de los compuestos de prueba con el transporte de calceína estaba asociada con la expresión de la P-glicoproteína. La glicoproteína P no se expresó en tejido cerebral porcino y capilares porcinos, sino en fracciones de membrana capilar, lo que implica el enriquecimiento de glicoproteína P en la membrana capilar dentro del tejido cerebral, pero no en pericitos, astrocitos o neuronas. Las células CEM / ADR5000, que sirvieron como células de control, mostraron una fuerte sobreexpresión de P-glicoproteína. La expresión de Na / K -ATPasa se tomó como un ejemplo de un transportador de iones que no está relacionado con el transporte de calceína y sirvió como control negativo. La inmunotinción reveló una localización luminal de la glicoproteína P en la membrana de los capilares porcinos recién aislados, lo que es compatible con su función como transportador de salida.

Pero su acción protectora hacia las células normales y la salida de sustancias tóxicas y extrañas es notable. Por lo tanto, la elcredocatolico.com salida de la P-gp es un paso crucial a superar para el éxito de la terapia y en el proceso de descubrimiento de fármacos.