Interacción de morfina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y loperamida con el transportador de fármacos Efflux P

El presente trabajo apoya la opinión de que los inhibidores de la P-gp y OATP podrían aumentar la absorción y disminuir la excreción biliar de periplocina. Tuncok et al31 informaron que la tasa de toxicidad-reacción fue del 5% al ​​15% después de la administración de digoxina en una dosis convencional. Mao et al32 encontraron que el aumento de la tasa de toxicidad-reacción depende del aumento de la concentración sanguínea de digoxina después de investigar a 288 pacientes. Los datos clínicos también han demostrado que el 90% de los pacientes que recibieron tratamiento con quinidina (inhibidor de la P-gp) mostraron un aumento obvio en la concentración sanguínea de digoxina; 33 como resultado, se debe evitar la administración conjunta de la P-gp o los inhibidores de OATP con periplocina. Debido a que la dexametasona es a menudo un agente concomitante para el tratamiento de la enfermedad ocular secundaria a la degradación de BRB, 17,18,23 es importante determinar cómo la dexametasona afecta la expresión funcional de los transportadores de salida en las células del EPR. Usando células RPE humanas cultivadas, nos propusimos investigar el efecto de la dexametasona sobre la expresión y actividad funcional de P-gp en células RPE humanas cultivadas. transportadores de fármacos al unirse a elementos de respuesta relativa en el ADN, también investigamos las contribuciones relativas de GR y PXR en la regulación de la alteración inducida por dexametasona de P-gp en el sistema de cultivo actual.

La mejora hipotética en las afinidades de Nbd, Sbd y el coeficiente de partición afectan la acumulación de paclitaxel intracelular

La vía intranasal de administración de fármacos o el método de interrupción reversible de la BHE por agentes osmótica o bioquímicamente activos representan alternativas. A diferencia de estos métodos invasivos, las estrategias farmacéuticas implican la lipidización de fármacos o su inclusión en liposomas o nanopartículas. Los sistemas de captación de transportadores endógenos como LAT-1 median la captación cerebral de L-dopamina, melfalán y baclofeno. Además, la captación del fármaco se puede mejorar mediante la conjugación con anticuerpos monoclonales contra el receptor de transferrina, lo que facilita la transcitosis mediada por receptor. Por último, los transportadores de salida, como la glicoproteína P, presentan un objetivo interesante para la administración del SNC.

Su inhibición selectiva reduce la salida del fármaco y aumenta las concentraciones cerebrales a niveles farmacológicamente eficaces. La coadministración de inhibidores del transporte junto con el quimioterapéutico real puede mejorar la penetración del fármaco en el cerebro. Los compuestos de primera generación como el verapamilo y la ciclosporina A, así como los moduladores de segunda generación dexverapamilo y valspodar (PSC-833), demostraron avances significativos en ratones, pero fallaron en pacientes debido a los efectos secundarios y la inhibición concomitante del citocromo P-450. Los ensayos clínicos con fármacos de tercera generación como elacridar, biricodar y zosuquidar están en curso, pero todavía no parecen ser muy prometedores. Por lo tanto, existe una necesidad urgente y continua de mejorar la terapia con medicamentos cruzando la BBB utilizando inhibidores de la glicoproteína P. La barrera hematoencefálica es un determinante clave para el transporte de fármacos a través de los vasos cerebrales.

• Recientemente, se ha informado que mdr1aP-gp apenas se expresa en células MBEC4 pero que mdr1b P-gp se expresa predominantemente.
• 9, la captación de VCR o VBL, los cuales son sustratos de P-gp, por las células MBEC4 se incrementó significativamente en presencia de ITZ o verapamilo.
• Estos resultados sugieren que ITZ juega un papel importante en la inhibición del proceso de eflujo mediado por P-gp.

Mdr1 como objetivo farmacológico

COMPARE y análisis de grupos jerárquicos de la expresión de ARNm basada en microarrays se utilizaron para investigar los determinantes de sensibilidad o resistencia de los compuestos relacionados con bufalina aguas abajo de la P-glicoproteína. Las células CEM / ADR5000 no tenían resistencia cruzada, pero eran colateralmente sensibles a la escilarenina. Tomados en conjunto, estos datos muestran que la escillarenina es un nuevo candidato potencial para la inhibición de la glicoproteína P en BBB y, por lo tanto, puede mejorar la eficacia de los regímenes de terapia en panelessolares-precios.com el tratamiento de enfermedades cerebrales. La perfusión hepática in situ mostró que los OATP eran transportadores de fármacos potenciales de periplocina, que por lo tanto explica la excreción biliar de periplocina. Mientras tanto, la Papp de periplocina a concentraciones de 75 μM y 100 μM fue menor que la de los fármacos de referencia, mostrando una baja permeabilidad como se informó anteriormente. En nuestro estudio, la periplocina también fue transportada por P-gp; por lo tanto, es probable que la periplocina esté mediada por P-gp tanto en humanos como en ratas.

Restringe la eficacia farmacológica en numerosas enfermedades neurológicas, incluidos los tumores cerebrales. Un componente funcional importante de la BHE es la glicoproteína P, que también es un obstáculo importante para la quimioterapia eficaz de los tumores cerebrales. Una estrategia atractiva es modular selectivamente la función de BBB utilizando inhibidores de la glicoproteína P. Evaluamos 57 compuestos químicamente definidos derivados de plantas medicinales utilizadas en la medicina tradicional china por su potencial para inhibir la glicoproteína descargarmobilism.com P. Nueve fitoquímicos inhibieron la glicoproteína P en las células endoteliales capilares del cerebro porcino y en las células CEM / ADR5000 resistentes a múltiples fármacos, como se muestra en un ensayo de fluorescencia de calceína. Siete compuestos que inhiben la glicoproteína P en dosis más bajas fueron citotóxicos para las células CCRF-CEM parentales sensibles al fármaco en dosis más altas. De otros seis compuestos relacionados con la bufalina, la escillarenina mostró características mejoradas en comparación con la bufalina.

En este estudio, nos centramos en otro par de hélices homólogas, TMH 6 y TMH 12, que forman parte de la cavidad de unión al fármaco a través de la cual se traslocan los sustratos. Nuestros resultados mostraron que el mutante 14A no pudo expulsar la mayoría de los sustratos probados. Si bien se sabe que la P-gp puede bombear muchas sustancias tóxicas diversas fuera de las células, nos sorprendió descubrir que el mutante 14A en realidad ganó la capacidad de importar ciertos sustratos, incluida la rodamina123 y el flutax-1. Entonces, en efecto, las mutaciones habían provocado un cambio en la dirección de transporte de esos sustratos. Encontramos que esta función de captación del mutante 14A es dependiente de la unión a ATP y de la hidrólisis, y similar a otros importadores ABC, el transportador mutante exhibe una especificidad de sustrato estrecha. La mutagénesis adicional de residuos adicionales identificó un posible cambio en la región central de estas dos hélices que determina la dirección del transporte del sustrato.

Cifras

Este sistema de transporte puede ser inhibido por fármacos como la quinidina y el verapamilo y recientemente se han desarrollado inhibidores más potentes y específicos. 20 El ondansetrón, un poderoso agente antiemético utilizado en la práctica anestésica sin efectos importantes sobre el SNC, también es un sustrato de la glicoproteína P 10 y se usa ampliamente. Existe la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas durante el período perioperatorio debido a la inhibición de la glucoproteína P de otros fármacos. La ciclosporina y el verapamilo son inhibidores y sustratos de la glucoproteína P, la digoxina, loperamida, vincristina y la dexametasona son sustratos de la glucoproteína P, mientras que la quinidina, LY335959 y el ketoconazol son inhibidores pero no sustratos de la glucoproteína P. Si podemos controlar el acceso de fármacos mediado por transportadores a su sitio de acción, entonces es emocionante especular que podemos cambiar la forma en que administramos fármacos intravenosos mediante la manipulación de la entrada de fármacos dentro o fuera del SNC. Los fármacos pueden administrarse mediante inyección intracerebroventricular o implantación de matriz directamente en el líquido cefalorraquídeo, aunque la difusión y el aclaramiento se oponen a la penetración en el tejido circundante.