Invertir la dirección del transporte de fármacos mediado por el transportador de fármacos múltiples humano P

Interacciones con la drogas

Nuestro grupo también mostró recientemente que la loperamida muestra efectos analgésicos marcados en ratones que carecen de glucoproteína P o cuando estufas-electricas.com la glucoproteína P está inhibida. 23 No se realizaron estudios farmacocinéticos detallados en el estudio de Thompson et al. 15 para fentanilo.

La participación adicional del transportador de captación celular complicó la evaluación inequívoca del fentanilo como sustrato de la glicoproteína P en este sistema. Sin embargo, es interesante que el estudio de Henthorn et al. 22 también mostró que el fentanilo puede actuar como un inhibidor de la glicoproteína P, lo que confirma nuestros hallazgos.

Acumulación celular de daunorrubicina y verapamilo

Henthorn y col. 22 probó si el fentanilo podría ser un sustrato de la glicoproteína P; Se estudió la liberación de fentanilo tritiado o rodamina 123 (un sustrato reconocido de la glicoproteína P) previamente cargado en las monocapas de células endoteliales cerebrales en presencia o ausencia de fentanilo o verapamilo. Tanto el fentanilo como el verapamilo disminuyeron la liberación de rodamina 123 de las monocapas de células endoteliales. Los investigadores concluyeron, en contraste con nuestros resultados, compra venta automoviles que el fentanilo es un sustrato de la glicoproteína P en su sistema. La liberación de 3H-fentanilo aumentó significativamente cuando se incubó con fentanilo o verapamilo sin marcar. Los resultados de Henthorn et al. 22 sugieren que cualquier salida de fentanilo de glicoproteína P activa en estas células se ve ensombrecida por un proceso de transporte interno activo, y los investigadores postularon que este transporte interno activo está mediado por un transportador aún no identificado.

• Los investigadores concluyeron, en contraste con nuestros resultados, que el fentanilo es un sustrato de la glicoproteína P en su sistema.
• Los resultados de Henthorn et al. 22 sugieren que cualquier salida de fentanilo de glicoproteína P activa en estas células se ve ensombrecida por un proceso de transporte interno activo, y los investigadores postularon que este transporte interno activo está mediado por un transportador aún no identificado.
• Tanto el fentanilo como el verapamilo disminuyeron la liberación de rodamina 123 de las monocapas de células endoteliales.
• Henthorn y col. 22 probó si el fentanilo podría ser un sustrato de la glicoproteína P; Se estudió la liberación de fentanilo tritiado o rodamina 123 (un sustrato reconocido de la glicoproteína P) previamente cargado en las monocapas de células endoteliales cerebrales en presencia o ausencia de fentanilo o verapamilo.
• La participación adicional del transportador de captación celular complicó la evaluación inequívoca del fentanilo como sustrato de la glicoproteína P en este sistema.

La ciclosporina, un inhibidor inespecífico de la glicoproteína P, aumentó notablemente la analgesia en ratones de tipo salvaje, pero no tuvo ningún efecto en los ratones knockout. Estos estudios en ratones in vivo también podrían sugerir que la morfina es un sustrato de la glicoproteína P, de acuerdo con nuestros resultados. Un inhibidor de la glicoproteína P potente y más específico, GF120918, mejora la antinocicepción y eleva las concentraciones sistémicas de M3G en ratas, pero no afectó la cinética del compuesto original cuando las ratas recibieron una única dosis intravenosa de morfina. La evaluación comparativa in vitro en líneas celulares como la que describimos permite una separación de la actividad como sustratos de glicoproteína P o inhibidores y es un primer enfoque para proporcionar una explicación mecanicista de los efectos observados in vivo. Un inhibidor con un efecto farmacológico perfecto en modelos animales podría fallar en ensayos clínicos debido a su potencial para actuar como sustrato de la P-gp humana. Por lo tanto, una comprensión completa del mecanismo molecular de reconocimiento de sustrato / inhibidor por P-gps de diferentes especies podría facilitar el diseño de inhibidores de P-gp novedosos y efectivos para mejorar la tasa de éxito del descubrimiento y desarrollo de fármacos. Se ha descubierto que la glicoproteína P (P-gp), una bomba de salida transmembrana codificada por el gen MDR1, se expresa en muchas células normales de la médula ósea y de la sangre periférica.

Entre los leucocitos normales, los linfocitos CD3-CD16 o CD3-CD56, es decir, las células asesinas naturales, expresan niveles relativamente altos de P-gp, pero se sabe poco acerca de la P-gp en las células NK anormalmente expandidas. En este estudio, examinamos la expresión y actividad de P-gp en células NK derivadas de tres donantes normales, seis pacientes con trastorno proliferativo de linfocitos granulares de linaje de células NK indolente (NK-GLPD), tres pacientes con tumores agresivos de células NK, y dos líneas de células NK. Mediante análisis de citometría de flujo utilizando el anticuerpo monoclonal MRK16 y el colorante rodamina donde-vive.com 123, se encontró la expresión de P-gp y el flujo de salida de Rh123 en todas las muestras de NK excepto en una línea de células NK. La salida de Rh123 de células NK fue inhibida por ciclosporina A y su análogo PSC 833, pero las células tumorales NK agresivas fueron menos inhibidas que las otras células NK. El porcentaje de inhibición del flujo de salida en las células NK normales, las células NK-GLPD indolentes y los tumores de células NK agresivos fue 81,8% ± 0,9%, 93,4% ± 3,1% y 36,9% ± 11,7%, respectivamente, por 1 μmol / L de CsA, y 80,2% ± 3,6%, 91,7% ± 2,6% y 32,7% ± 10,1%, respectivamente, por 1 μmol / L de PSC833.

Dato suplementario