Las interacciones de P

Este fármaco manifiesta un espectro de características, que van desde ser un buen sustrato hasta un no sustrato para el transportador, lo que depende del tipo de célula que se evalúa en estudios de células in vitro [21-26] o del tipo de tejido del huésped en estudios in vivo [ 27-29]. Aunque actualmente se desconocen los detalles moleculares reales de estas interacciones, se ha demostrado que el fármaco inhibe la actividad ATPasa de un segundo fármaco mediante mecanismos competitivos, no competitivos y alostéricos en un estudio in vitro. También se ha demostrado que el verapamilo inhibe el transporte de fármacos cardiovasculares por la Pgp humana in vivo. Cuando la cinética de estado estable de Michaelis-Menten oracionesasanantonio.com se aplica al transporte mediado por P-gp a través de células polarizadas, normalmente se asume que P-gp es el único transportador involucrado en el proceso de transporte. Usando este modelo, se demostró que el transporte de digoxina, loperamida y vinblastina a través de las células MDCKII-hMDR1-NKI implica un transportador de captación, así como P-gp. Si está involucrado otro transportador, entonces el Km de Michaelis-Menten se convierte en una convolución de ambos procesos de transporte. En otras palabras, el valor de Km se vuelve dependiente del sistema y la traducción a in vivo no está clara, a menos que se reconozca explícitamente la contribución del otro proceso de transporte.

• Es probable que muchos pacientes programados para anestesia y cirugía tomen estos nuevos y potentes inhibidores de la glucoproteína P en el futuro.
• El RPE juega un papel esencial en la protección de los tejidos neurales de materiales tóxicos y en el mantenimiento de la visión y la función neural en la retina al formar la barrera hemato-retiniana externa.
• 9 P-gp muestra una amplia especificidad, aceptando muchos compuestos no relacionados estructural, funcional y mecánicamente, 10 y su papel en la limitación de la penetración del fármaco a través de las barreras biológicas está bien establecido.
• 2–4 Los sistemas de transporte de eflujo proporcionan más barreras para la retina, ya que eliminan de forma activa fármacos citotóxicos y compuestos xenobióticos específicos de la retina y los transfieren de nuevo a la circulación sistémica.

Además, se midió la cinética de la actividad de la ATPasa acoplada a Pgp con un panel de concentraciones de verapamilo y digoxina, y se ajustaron a un modelo DDI de activación de ATPasa inducida por fármacos. Esta información se combinó con estudios de transporte previos para producir un modelo completo mecanicista y molecular de DDI de verapamilo-digoxina.

Dato suplementario

Análisis del metabolismo del verapamilo

Nuestros hallazgos ayudan a aclarar y proporcionar evidencia de que estos dos receptores nucleares se expresan funcionalmente en el BRB externo y pueden servir como sitios potenciales para interacciones fármaco-receptor y regulación de transportadores de fármacos y enzimas metabólicas. El efecto de verapamilo y digoxina sobre la actividad de ATPasa acoplada a Pgp, las interacciones de verapamilo y digoxina con Pgp y el efecto de verapamilo y digoxina sobre la conformación de Pgp se investigaron con Pgp reconstituido en liposomas. La cinética de activación de ATPasa inducida por fármacos de Pgp en presencia de verapamilo y digoxina nos permitió estimar el número mínimo de sitios de unión al fármaco. Para explorar el efecto del verapamilo sobre la afinidad de la digoxina, se estimó la afinidad de la digoxina por la Pgp en presencia de varias concentraciones de verapamilo utilizando la fluorescencia de la proteína intrínseca. Las interacciones moleculares entre los fármacos y Pgp se investigaron mediante la técnica de RMN de doble diferencia de transferencia de saturación. Los efectos inducidos por fármacos sobre la conformación de Pgp se estudiaron mediante la extinción de la fluorescencia del triptófano con acrilamida.

El bloqueador de los canales de calcio verapamilo, que se utiliza habitualmente para controlar la hipertensión, el dolor torácico y la arritmia [15-19], funciona como sustrato e inhibidor del transportador. A partir de los resultados de estudios in vitro, se sabe que el fármaco activa la hidrólisis de ATP acoplada a Pgp.

La alteración de esta propiedad causada por la P-gp es un enfoque vital para superar la parte MDR y aumentar la eficacia terapéutica durante el tratamiento. La incorporación de los inhibidores de la P-gp con los fármacos resistentes puede ser útil para suprimir la expresión de la P-gp. Esta situación de resistencia parte no solo ocurre con los fármacos quimioterapéuticos sino también con la estrategia de tratamiento utilizada para otras condiciones también. La sobreexpresión de P-gp en las células enfermas en comparación con la de las células normales es la principal razón detrás de este fenómeno. El trabajo de investigación realizado llegó a la conclusión de que la P-gp también es la principal causa de la resistencia a los antibióticos.

Pascussi y col. 26,27 encontraron que solo concentraciones bajas de dexametasona activaban la vía GR-PXR, mientras que concentraciones más altas activaban directamente PXR en los hepatocitos. En el presente sistema de cultivo, sin embargo, aunque se confirma la ruta GR-PXR, la ausencia de efecto sinérgico de la adición del ligando de PXR no respalda la posibilidad de acción directa sobre PXR por la dexametasona. Una posible explicación de esta discrepancia es que la P-gp en diferentes barreras tisulares puede tener respuestas características específicas de tejido al uso de corticosteroides, como la dexametasona.

En humanos se observan alrededor de 49 transportadores ABC, donde MDR1A, MDR1B y MDR2 generalmente se identifican en animales y MDR1 y MDR3 que pertenecen a la subfamilia de genes P-gp se observan principalmente en humanos. Donde MDR1 (P-gp) se ve ampliamente en todo el cuerpo y expulsa una amplia gama de fármacos a través de la membrana plasmática y MDR3 (P-gp) se observa predominantemente en el hígado, la membrana canalicular de los hepatocitos y es responsable de la fosfatidilcolina secreción en la bilis. Aunque se observa la acción de MDR3 o P-gp en el mecanismo de transporte de eflujo, su acción directa en la farmacorresistencia está restringida. P-gp es un transportador ABC bien caracterizado (que transporta una amplia variedad de sustratos a través de membranas extra e intracelulares) de la subfamilia MDR / TAP. La excreción normal de xenobióticos hacia el lumen intestinal por la P-gp reduce farmacocinéticamente la eficacia de algunos fármacos (que se dice que son sustratos de la P-gp). Además, algunas células cancerosas también expresan grandes cantidades de P-gp, lo que amplifica aún más ese efecto y hace que estos cánceres sean resistentes a múltiples fármacos. Muchos fármacos inhiben la P-gp, por lo general de manera incidental más que como su principal mecanismo de acción; algunos alimentos también lo hacen.

El sistema experimental más común para obtener parámetros cinéticos in vitro para su incorporación en modelos de PBPK es una monocapa de células polarizadas que sobreexpresa P-gp. El modelado farmacocinético de base fisiológica está ganando una mayor aceptación por parte de las agencias reguladoras como una herramienta para abordar las preguntas de DDI. La principal razón detrás de la resistencia a múltiples fármacos en las células cancerosas es la acción que exhibe la P-gp. La P-gp transporta una amplia gama de compuestos citotóxicos estructural y funcionalmente diferentes fuera de la célula utilizando la energía impulsada por el ATP.

La P-gp recorta la permeabilidad general del fármaco para alcanzar el sitio objetivo al reducir el nivel de concentración terapéutica mínima. P-gp es un sistema de proteína de salida asociado con la membrana de la subfamilia B del casete de unión de ATP o la resistencia 3l0g.com a múltiples fármacos 1 o el grupo de diferenciación 243 que pertenece a la superfamilia ABCB del transportador ABC. El gen ABC indica la familia líder de la proteína TM, originada principalmente en la membrana intercelular o la membrana plasmática.