Transportadores de drogas

Además, sobre la base de un modelo farmacocinético que planteó la hipótesis de procesos para eflujos lineales y no lineales de ITZ del cerebro a la sangre, encontramos que la tasa de flujo constante en el proceso saturable era aproximadamente siete veces mayor que en el proceso no saturable. El valor de Kp para el tejido cerebral aumentó significativamente en presencia de ketoconazol o verapamilo. El valor de brainKp para ratones knockout de mdr1a también aumentó significativamente en comparación con el de los ratones de control. Además, la captación de vincristina o vinblastina, que son sustratos de la glicoproteína P (P-gp), en las células endoteliales capilares del cerebro de ratón también aumentó significativamente con software transportes ITZ o verapamilo. En conclusión, la P-gp en las células endoteliales capilares del cerebro participa en un proceso de salida activa de ITZ desde el cerebro a la sangre en la barrera hematoencefálica, y la ITZ puede ser un inhibidor de varios sustratos de la P-gp. Varios experimentos con 99mTc-sestamibi y otros sustratos marcados con 99mTc, como los complejos 99mTc-Q y 99mTc-tetrofosmina, demostraron en ratas y pacientes un aumento de la salida de 99mTc-sestamibi en células tumorales que expresan P-gp y efectos de modulación con agentes de reversión. Sin embargo, con la tomografía computarizada por emisión de fotón único, la información cuantitativa sobre la farmacocinética en el tumor es menos precisa que con la PET.

El papel de la P-gp se observa principalmente en partes del cuerpo como riñón, intestino, hígado, testículos y cerebro. La entrada de los xenobióticos en los capilares sanguíneos se minimiza principalmente por la acción localizada de la P-gp en la membrana luminal de las células epiteliales. La sobreexpresión de la P-gp es la principal razón detrás del fracaso de la quimioterapia y otras estrategias de tratamiento donde hoy en día los investigadores se centran principalmente en superar este problema. Los compuestos transportados por la P-gp se consideran sustratos, mientras que los compuestos que prohíben el papel de la P-gp se consideran inhibidores. LLC-PK1 es una línea celular derivada de riñón porcino que carece de expresión de glicoproteína P, mientras que las células L-MDR1 son células LLC-PK1 transfectadas con el gen MDR1 humano, que expresa glicoproteína P humana.

Con base en el presente estudio y la literatura publicada anteriormente, es evidente que la mefloquina tiene propiedades inhibidoras de P-gp y podría conducir a interacciones medicamentosas relacionadas con la permeabilidad mantenimiento de flota cuando se coadministra con sustratos de P-gp. La amodiaquina, el artesunato y la artemisona no demostraron sustrato de P-gp ni propiedades inhibidoras a la concentración terapéutica y se absorben tras la difusión pasiva.

Biodistribución convencional de daunorrubicina y verapamilo en ratas desnudas

Esto hace que el verapamilo sea un trazador más específico para la función de la P-gp que el 99mTc-sestamibi. La comparación de la sensibilidad entre 99mTc-sestamibi y verapamilo demuestra que el 99mTc-sestamibi tiene la capacidad de obtener imágenes de P-gp en un tumor que es 2 a 3 veces más resistente a la doxorrubicina en comparación con el tumor P-gp negativo. Por el contrario, el verapamilo mostró 2 veces menos radiactividad elaspirador-escoba.com en un tumor que expresa P-gp, que es 12 veces más resistente a la doxorrubicina en comparación con un tumor P-gp negativo. Debido a la alta lipofilicidad del verapamilo, es muy probable que este compuesto se una de manera específica a las membranas celulares. Deben realizarse estudios adicionales en pacientes con cáncer para dilucidar si es posible medir factores de baja resistencia con este enfoque de PET en tumores humanos.

La P-gp es la proteína de la familia ABC de los transportadores de proteínas con el aspecto de proteger las células y órganos vitales de la entrada de xenobióticos, toxinas y fármacos. La sobreexpresión de la P-gp en las células enfermas conduce al fracaso terapéutico durante el régimen de tratamiento, pero el papel de la P-gp para producir una acción protectora en el cerebro y las células fetales también es inevitable. Para superar la acción no deseada de la P-gp se desarrollan principalmente los inhibidores de la P-gp y en este capítulo se mencionan las estrategias para superar la MDR mediante el uso de inhibidores naturales y los aspectos de formulación y causados. La MDR en las células cancerosas se dirige a un amplio espectro de fármacos contra el cáncer, por lo que existe la necesidad de desarrollar un nuevo fármaco contra el cáncer que tenga proteínas de la familia transportadora ABC menos predecibles.

Por tanto, se sigue una nueva estrategia en la que se realiza la modificación estructural o la conjugación para el descubrimiento de la nueva molécula menos familiar para la P-gp como sustrato y que son estructuralmente similares a los compuestos que actúan como inhibidores de la P-gp. A principios de la década de 1980, se descubrió que dos anticuerpos monoclonales MRK-16 y MRK-17 alteran la parte de resistencia desarrollada por la P-gp en estudios in vitro e in vivo. Se demostró que MRK-16 tiene capacidad para inhibir la salida de los fármacos actinomicina-D y vincristina, donde se demostró que MRK-17 tiene capacidad para inhibir la proliferación de células MDR. La mejora de la actividad anticancerígena se puede lograr conjugando los anticuerpos monoclonales con los inhibidores de la P-gp. Euhertner Roninson desarrolló un anticuerpo monoclonal UIC2 del ratón que tiene la capacidad de unirse a las partes extracelulares de la P-gp. A su vez, tiene la capacidad de disminuir la salida de sustratos de P-gp, lo que a su vez aumenta la citotoxicidad de los sustratos de P-gp.

Las interacciones de P

Las células Caco-2 son una línea celular de carcinoma de colon humano que expresa constitutivamente la P-glicoproteína. G. Schuetz (Departamento de Ciencias Farmacéuticas, Hospital de Investigación Infantil St. Jude, Memphis, TN), y las células Caco-2 eran del Dr. R. J. Coffey. Las células se colocaron en placas sobre filtros Transwell ™ y se cultivaron en condiciones idénticas a las descritas anteriormente. 18 Aproximadamente 1 a 2 h antes del inicio de los experimentos de transporte, el medio de cada compartimento se reemplazó con un medio libre de suero. La cantidad comoformatearuncelular.com de fármaco que aparece en el compartimento opuesto después de 1, 2, 3 y 4 h se midió en alícuotas de 25 µl tomadas de cada compartimento. La Figura 1A muestra un esquema de estas células cuando se cultivan usando un formato Transwell ™ en el que la expresión de la glicoproteína P se localiza en el dominio de la membrana celular apical. Por tanto, el movimiento transcelular de los sustratos del fármaco de la glicoproteína P aumenta en la dirección basal a apical versus apical a basal, en comparación con las células LLC-PK1, que carecen de la glicoproteína P (figura 1B).

Un estudio computacional de los mecanismos de inhibición de P

• Hasta ahora, se han descrito varios estudios con sustratos marcados con 99mTc y tomografía computarizada por emisión de fotón único para visualizar una captación disminuida de los complejos 99mTc-sestamibi y 99mTc-Q en tumores sólidos y en la barrera hematoencefálica debido a la expresión de P-gp .
• En el presente estudio, se investiga la farmacocinética del verapamilo con PET en ratas portadoras de tumores.
• Una técnica que nos permitiría visualizar el bloqueo por moduladores de la bomba de salida del fármaco P-gp podría ayudar a seleccionar los pacientes adecuados para el tratamiento de fármacos quimioterapéuticos implicados en MDR en combinación con un modulador.
• Sin embargo, hasta ahora, los estudios clínicos en tumores sólidos que combinan agentes de reversión con fármacos quimioterapéuticos MDR son relativamente decepcionantes.

Por lo tanto, es poco probable que estos fármacos tengan interacciones farmacológicas relacionadas con la permeabilidad / absorción del fármaco en la terapia de combinación. El azul de metileno mostró un transporte de salida de fármaco mediado por transportador ABC (P-gp y MRP) con un valor de Km comparativamente más alto en comparación con los otros antipalúdicos probados. Por lo tanto, es probable que se produzcan interacciones farmacocinéticas mediadas por transportadores ABC para el azul de metileno. Además, se ha introducido un nuevo derivado de la artemisinina, la artemisona, con una eficacia mejorada y una neurotoxicidad reducida [11-13]. Se propone que la artemisona se puede administrar en combinación con derivados de quinolina de acción prolongada como la amodiaquina y la mefloquina. Se está revisando el tratamiento con azul de metileno para la malaria y los ensayos clínicos han encontrado una eficacia superior de la terapia con azul de metileno más amodiaquina en comparación con la terapia con artesunato más amodiaquina. Los datos de permeabilidad y las interacciones relacionadas con la P-gp para estas nuevas terapias potenciales que utilizan artemisona y azul de metileno no se han informado previamente.