Un estudio computacional de los mecanismos de inhibición de P

La administración simultánea de inhibidores de la P-gp y fármacos sustrato de la P-gp también puede provocar alteraciones en la biodisponibilidad de algunos antipalúdicos. Aquí se utilizaron monocapas de células Caco-2 in vitro como modelo para posibles problemas relacionados con la absorción de fármacos y el transporte de fármacos mediado por P-gp. La artemisona tuvo la permeabilidad más alta alrededor de 50 x 10−6 cm / seg, seguida de la amodiaquina alrededor de 20 x 10−6 cm / seg; tanto software transportes la mefloquina como el artesunato fueron de alrededor de 10 x 10−6 cm / seg. Se demostró que la mefloquina es un inhibidor de la P-gp que afecta a nuestro sustrato de la P-gp, la rodamina 123, aunque ninguno de los otros fármacos afecta las tasas de transporte de la rodamina123. En conclusión, la mefloquina es un inhibidor de la P-gp y el azul de metileno es un sustrato parcial; El azul de metileno puede tener una mayor absorción si se administra junto con estos inhibidores de la P-gp.

• Recientemente, se describió un polimorfismo funcionalmente relevante de la glicoproteína P, enfatizando la relevancia clínica de la actividad de la glicoproteína P.
• La caracterización de fármacos como sustratos de la glicoproteína P o inhibidores de la glicoproteína P, respectivamente, ha ganado un interés significativo porque la actividad de la glicoproteína P puede afectar la cinética y, posteriormente, la dinámica de sus sustratos.
• Los sujetos homocigotos para la mutación C3435T tenían concentraciones plasmáticas de digoxina más altas, lo que indica una mejor absorción de digoxina como resultado de la función reducida de la glicoproteína P en los enterocitos intestinales.
• Por lo tanto, nos interesó saber si otros opioides utilizados en la práctica anestésica también son sustratos o inhibidores del transportador de glicoproteína P.
• En segundo lugar, existe un gran potencial de interacciones farmacológicas con la glicoproteína P que asumirán una importancia clínica considerable, ya que se utilizan inhibidores de la glicoproteína P específicos y potentes para la terapia con medicamentos contra el cáncer.
• Es importante destacar que la actividad de la glicoproteína P puede diferir ampliamente entre los individuos.

También hemos demostrado que el mecanismo implica PXR, que es bien conocido por su papel en la regulación de las expresiones de las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores de salida. 48 Más específicamente, PXR puede mediar la función de transporte y expresión de P-gp regulada por dexametasona en la barrera hematoencefálica. 12,34 Hasta la fecha, los estudios destinados a dilucidar el mecanismo preciso de activación del transportador de eflujo por los glucocorticoides se han centrado predominantemente en los receptores nucleares activados por fármacos, incluidos PXR, CAR, VDR y GR, en particular la intercomunicación entre estas vías. 12,19,27,34,48-51 En el presente estudio, sin embargo, nuestros experimentos de transfección y antagonista de GR sugieren un mecanismo de expresión de PXR mediado por GR. De acuerdo con este hallazgo, se ha demostrado que existen cascadas reguladoras similares en los hepatocitos 26,27 y en la barrera hematoencefálica. 19 Sin embargo, además de la vía de señalización GR-PXR, Narang et al. 19 describieron una interacción directa entre la dexametasona y el PXR implicado en la expresión del transportador en la barrera hematoencefálica.

Por lo tanto, se debe considerar el ajuste de la dosis o el uso de agentes alternativos cuando existan interacciones medicamentosas fuertes mediadas por la P-gp. Por último, las interacciones entre fármacos nuevos e inhibidores de la P-gp conocidos se están evaluando ahora de forma sistemática durante el desarrollo de fármacos, y se ampliarán las pautas recomendadas para la administración de fármacos sustrato de la P-gp. Los fármacos que no son en sí mismos sustratos de la P-glucoproteína pero que, sin embargo, pueden inhibir la P-glucoproteína son una fuente potencial de interacciones medicamentosas importantes. Un fármaco que inhibe la glucoproteína P pero no es en sí mismo un sustrato de la glucoproteína P permitirá una mayor penetración en el SNC de fármacos concomitantes que son sustratos de la glucoproteína P como loperamida, digoxina, ciclosporina e inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana. La glicoproteína P también se expresa en la placenta humana y puede proteger al feto de los efectos de los fármacos. 28 Los sustratos bien reconocidos del citocromo P450 3A incluyen alfentanilo, nifedipina y ciclosporina.

Biodistribución convencional de daunorrubicina y verapamilo en ratas desnudas

Por tanto, la absorción intestinal, la excreción biliar y la excreción urinaria de los sustratos de la P-gp pueden alterarse por inhibición o inducción de la P-gp. Un amplio espectro de fármacos, como los agentes anticancerosos y los esteroides, son sustratos y / o inhibidores de la P-gp conocidos, y recientemente se ha kefir.win observado que muchos fármacos cardiovasculares también tienen interacciones clínicamente relevantes. Revisamos las interacciones entre los fármacos cardiovasculares comúnmente recetados que son sustratos de la P-gp y observamos interacciones que involucran la P-gp que pueden ser relevantes para la práctica clínica.

A continuación, las células se lavaron minuciosamente en PBS frío (4ºC) y las membranas celulares unidas a los insertos se sonicaron durante 10 minutos en un baño de agua con ultrasonidos y se centrifugaron a 10.000 g durante 10 minutos. Los valores de Papp de las placas de tres pocillos se determinaron utilizando métodos modificados del grupo de Artursson como describen Crowe y Lemaire. Nuestra ecuación modificada tiene en cuenta la cantidad de fármaco acumulada en las células al final del experimento y estima los cambios en la concentración del donante durante el transcurso del estudio para mejorar la precisión de cada valor de aclaramiento software mantenimiento alcanzado durante los estudios de eflujo de 2 a 3 horas. La combinación de la permeabilidad pasiva del fármaco, la afinidad por los transportadores de captación y salida, así como el metabolismo gastrointestinal, define la absorción neta del fármaco. Los mecanismos de eflujo a menudo se pasan por alto al examinar la fase de absorción de la biodisponibilidad del fármaco. Conocer la afinidad de los antipalúdicos por los transportadores de salida, como la glicoproteína P (P-gp), puede ayudar a determinar la absorción del fármaco y las interacciones farmacocinéticas durante la absorción oral en las terapias de combinación de fármacos.

El medio de transporte se recogió de la cámara receptora después de agitar a intervalos de tiempo de 30, 60, 90 y 120 minutos y se reemplazó con el mismo volumen de HBSS fresco, o HBSS con inhibidor, solofrases.org cuando se usaron inhibidores de P-gp en el estudio. Al final del experimento, se retiraron 100 μL de medio de la cámara donante además del medio recogido de la cámara receptora durante el estudio.

Se observó una regulación positiva de la P-gp cuando se co-incubaron artemisona y dihidroartemisinina con mefloquina y amodiaquina. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). P-gp es una bomba de salida de fármacos dependiente de ATP para compuestos xenobióticos con una amplia especificidad de sustrato. Es responsable de la disminución de la acumulación de fármacos en las células resistentes a múltiples fármacos y, a menudo, media en el desarrollo de resistencia a los fármacos contra el cáncer. Las mutaciones en este gen están asociadas con la resistencia a la colchicina y la enfermedad inflamatoria intestinal 13. El empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción. La glicoproteína de permeabilidad (P-gp) media en la exportación de fármacos desde las células ubicadas en el intestino delgado, la barrera hematoencefálica, los hepatocitos y el túbulo proximal del riñón, cumpliendo una función protectora para el cuerpo contra sustancias extrañas.

Las interacciones de P

Los fármacos se incubaron conjuntamente con MRCP, BCRP y bloqueadores de la hidrólisis de ATP para determinar la participación de otros mecanismos de salida. Antes del experimento, el medio de transporte, HBSS o HBSS con inhibidores de P-gp se preincubaron con las células durante 30 minutos. Después de la incubación, los insertos se colocaron en nuevas placas de pocillos y la cámara donante se reemplazó con fármaco o fármaco con inhibidor y la cámara receptora con HBSS en blanco o HBSS con inhibidor.