Un nuevo método in vivo para estudiar P

Los tres TKI considerados aquí se unen todos a la P-gp SBD y NBD, pero nilotinib tiene la mayor afinidad en ambos casos. Es de destacar que estos dos mecanismos no son independientes ni se suman a la inhibición de la resistencia a los fármacos.

• En el denominado MDR3 intervienen importantes fármacos contra el cáncer, como antraciclinas, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas y taxanos.
• Aparte de los medicamentos contra el cáncer mencionados anteriormente, varios otros medicamentos no quimioterapéuticos son sustratos para esta bomba.
• Uno de ellos es la sobreexpresión del gen MDR1, que da como resultado un aumento de los niveles de la bomba de eflujo del fármaco Mr 170.000 P-gp dependiente de ATP (2⇓, 6,7,8).

En cambio, la asignación se basó en la activación inducida por fármacos de la tasa de hidrólisis de ATP acoplada a Pgp. Por lo tanto, la distancia promedio entre los NBD de Pgp se correlacionó con la tasa de hidrólisis de ATP en nuestro modelo. En otras palabras, los fármacos que inducen tasas de ATPasa relativamente bajas genograma.top y altas cambiarán Pgp a conformaciones «abiertas» y «cerradas», respectivamente. Nuestros resultados sugieren que los dos mecanismos de inhibición de la función de la P-gp mediada por TKI ocurren en diversos grados, dependiendo de las características de los fármacos y de la concentración de P-gp y ATP en las células.

Además, ITZ es un inhibidor de la P-gp y, como tal, puede provocar un aumento en la acumulación de algunos fármacos en el cerebro después de la coadministración. Es necesario prestar atención no solo a la inhibición del metabolismo mediado por CYP3A4 de los fármacos coadministrados por ITZ, sino también a los efectos secundarios del sistema nervioso central causados ​​por la mayor acumulación de fármacos en el cerebro que es inducida por la inhibición mediada por ITZ. Se estudió el mecanismo de acumulación de itraconazol en su eliminación del cerebro en ratas y ratones. La concentración de ITZ en el tejido hepático disminuyó en paralelo con la concentración plasmática de ITZ hasta 24 h después de la inyección intravenosa del fármaco (vida media, 5 h); sin embargo, la ITZ en el tejido cerebral desapareció rápidamente (vida media, 0,4 h). Los perfiles de tiempo de la relación de concentración de ITZ en cerebro / plasma mostraron una marcada sobreoscilación, y el valor de Kp aumentó al aumentar la dosis; estos fenómenos no se observaron en el tejido hepático.

Cuando una porción de TKI se une a SBD, hay dos efectos distintos en los niveles de paclitaxel intracelular. En primer lugar, compite directamente con la salida de paclitaxel y, por lo tanto, aumenta la cantidad de paclitaxel acumulado en el citoplasma al reducir la salida. En segundo lugar, el TKI neto en el citoplasma se reducirá y, por lo tanto, logrará una menor inhibición de la P-gp como bomba molecular, disminuyendo la acumulación de paclitaxel en el citoplasma. La unión de TKI a NBD reduce el flujo de paclitaxel y TKI al ralentizar la maquinaria de bombeo molecular.

Mascota de H2o en el cerebro y los tumores de la rata

Pertenece a una clase de transportadores de resistencia a múltiples fármacos con poli-especificidad para cientos de moléculas que varían en tamaño de 300 a 4000 Da. La coadministración de paclitaxel y otro fármaco que inhibe la P-gp puede mejorar la eficacia terapéutica del paclitaxel al prevenir su salida de las células tumorales. Los mejores parámetros para la incorporación en modelos PBPK mecánicos para P-gp son los parámetros cinéticos independientes del sistema y los niveles de transportador activo de salida. Mediante simulaciones de sustratos de sonda con una permeabilidad laoracionasanpancracio.com pasiva de menos de 300–350 nm / s, Lumen et al. mostró que nuestro análisis cinético podría identificar la necesidad cinética de un transportador de captación basolateral. Por tanto, para estos compuestos, la Km de Michaelis-Menten es una convolución de la unión a dos transportadores y, por tanto, depende del sistema. En el presente estudio, se midió la concentración total de fármaco en lugar de solo la concentración de proteína no unida, y no se consideraron las diferencias de especies y la dependencia de la concentración de la unión a proteínas en plasma y tejidos.

Modelo animal

Dado que ITZ muestra una alta propensión a unirse a proteínas plasmáticas, no se puede excluir la posibilidad de un desplazamiento de la unión a proteínas. Sin embargo, encontramos que no solo la difusión pasiva, sino también el sistema de eflujo activo, que involucra la P-gp de la BBB, juega un papel importante en la acumulación y eliminación de ITZ en el cerebro.

Estos resultados sugieren que el acoplamiento entre la hidrólisis de ATP y el transporte de fármacos puede depender del ligando. Los cambios inducidos por fármacos en la accesibilidad al triptófano deducidos de los experimentos de extinción de acrilamida implicaron que Pgp ocupa distintas conformaciones en cada una de las concentraciones de digoxina y verapamilo. Desafortunadamente, esta información no puede usarse para asignar conformaciones específicas de Pgp unidas a fármacos.

Como demostramos en el estudio, la inhibición del eflujo de paclitaxel por un TKI puede beneficiarse al mejorar la unión del TKI a NBD o SBD (Figura 8), aunque la eficacia relativa puede variar. Nuestro análisis detallado se puede utilizar para guiar cómo diseñar mejores TKI para atacar la resistencia a los medicamentos inducida por P-gp. La resistencia a la quimioterapia y las terapias dirigidas sigue siendo un problema importante vaporetade-mano.com a superar en la investigación actual del cáncer porque la mayoría de los cánceres desarrollan inevitablemente resistencia al tratamiento. Un mecanismo de resistencia común en el cáncer es la salida de agentes terapéuticos de la célula a través de bombas moleculares como la glicoproteína P (P-gp). La P-gp se expresa en muchos cánceres y su nivel puede aumentar significativamente después de una o más rondas de quimioterapia.